近期在《Nature Communications》上发表的研究使用机器学习算法找到了可以消除衰老细胞的新化合物。
寻找新的衰老细胞清除剂
衰老细胞清除剂是可以破坏衰老细胞的分子。目前只有少数这样的分子被识别出来，且只有两种在临床试验中显示出效果：结合使用的达沙替尼和槲皮素。最大的挑战之一是衰老细胞清除剂通常只针对特定类型的细胞起作用。此外，某些衰老细胞清除剂可能对一种细胞类型起作用，但对其他非衰老细胞类型有毒。
还有一组用于癌症治疗的衰老细胞清除剂。然而，它们大多数针对的是癌症中发生突变的途径。因此，它们不能在不同的背景下用作治疗剂。
这些局限性突显出需要识别可以安全应用于治疗的新的衰老细胞清除剂。有时，这种搜索涉及到面板筛选。其他时候，它涉及到针对衰老中上调的蛋白质。本文的作者采用了不同的方法：基于AI的计算筛选，可以检测化学数据中的隐藏模式。
从大型数据集到少数命中
首先，作者为训练算法组装了一个广泛的数据集。基于已发布的数据，他们识别出58种衰老细胞清除剂。他们还添加了19种在商业专利中报道的衰老细胞清除剂。
作者然后将他们的衰老细胞清除剂化合物列表与从未在文献中描述为具有衰老细胞清除剂性质的各种化合物结合起来，最终的列表包含2,523种化合物。他们使用这个列表来训练机器学习模型，以预测一个化合物是否可能是衰老细胞清除剂。
首先，研究人员关注了两个都表现不佳的模型，但它们显示的错误是不同的。第一个模型，虽然返回了一些假阳性，但给出了大量的假阴性。第二个模型返回的结果相反。其他模型的表现甚至更差。
这些研究人员然后决定选择一个假阳性较少的模型，原因是假阳性对于早期药物发现来说比假阴性更糟糕，因为假阳性较多会增加预测命中的数量。更多的预测命中意味着需要实验验证的化合物更多，从而增加了成本和时间。
在选择了他们的初始模型后，研究人员使用了不同的工具来优化其性能。优化后，他们筛选了一个包含4,340种化合物的库，并确定了21个命中点，然后首先在具有致癌基因诱导的衰老的细胞中对它们进行了实验验证。
发现的三种天然产物
初始实验确定了三种具有衰老细胞清除剂性质的化合物：天然产物银杏素、夹竹桃素和周波素，这些都可以在传统的草药中找到。银杏素是银杏叶的产物，通常被称为银杏或女子发型树。夹竹桃素是夹竹桃的产物，被称为夹竹桃或夹竹桃，而周波素是周波藤的产物，是一种中国丝绸藤。
这些确定的化合物，当以适当的浓度添加时，对正常细胞的影响很小，但减少了衰老细胞的数量。
这篇论文的作者进一步使用第二种细胞系验证了他们的命中。这次，他们通过添加依托泊苷，一种癌症治疗药物，诱导人类癌细胞系中的衰老，并用21个候选物处理它们。同样，这三种化合物对衰老细胞显示出衰老细胞清除剂活性，但对正常细胞没有。
这次筛选的结果表明，夹竹桃素是一种比已知的衰老细胞清除剂鸟苷更有效的衰老细胞清除剂。因此，研究人员决定重点研究这种化合物，并对其进行更深入的调查。
一个实验比较了周波素、夹竹桃素和鸟苷，使用低浓度的化合物。在这里使用的细胞系中，鸟苷和周波素不是细胞毒性的。另一方面，夹竹桃素显示出高度特异性的衰老细胞清除剂活性。对夹竹桃素的进一步测试表明，与类似的衰老细胞清除剂相比，它在针对其目标分子时具有更大的效力和活性。
作者警告说，与夹竹桃素同一化学组的化合物因其毒性而著称，所以夹竹桃素也可能被发现是有毒的。需要进一步的研究来确定这种化合物如何以及何时可以安全使用。
在筛选新化合物中利用人工智能
这些研究人员已经展示了如何使用机器学习利用已发布的筛选数据并找到新的治疗分子。这种方法将潜在命中的数量减少了200倍。这种效率导致了更少的化合物进入实验测试，从而减少了时间和成本。
作者在所呈现的研究中应用了一些新的方法。例如，他们只使用已经发布的数据来训练他们的模型。这节省了进行实验创建训练数据所需的时间和成本。
已知的衰老细胞清除剂相对较少，所以作者只有有限数量的化合物可以用来训练模型。尽管存在这种局限性，他们还是能够训练模型来识别新的衰老细胞清除剂。这表明人工智能可以充分利用即使是一个小数据集。
虽然这不是关于AI和衰老细胞清除剂的第一篇发表的论文，但作者认为他们的工作为药物发现和再利用创造了“新的开放科学方法的方法论基础”。
原文链接：点击这里